Las células cancerosas utilizan una proteína antioxidante para suprimir las células T y resistir la inmunoterapia, según un estudio
Una nueva investigación revela una diana prometedora para el tratamiento del cáncer, aprovechando un tipo de molécula que anteriormente se consideraba más perjudicial que beneficiosa.
Durante décadas, las especies reactivas del oxígeno (sigla en inglés, ROS), a menudo denominadas radicales libres, se han considerado principalmente moléculas nocivas vinculadas al envejecimiento, al daño en el ADN y al cáncer. Un nuevo estudio codirigido por Oregon Health & Science University revela que las células T que combaten el cáncer necesitan pequeñas cantidades de ROS para atacar los tumores.
Los investigadores descubrieron que los cánceres aprovechan la necesidad de ROS que tienen las células T liberando una proteína antioxidante que elimina dichas especies del entorno tumoral, bloqueando así eficazmente el ataque del sistema inmunitario contra el cáncer.
Publicados hoy en la revista Science, los hallazgos identifican una vía hasta ahora desconocida mediante la cual los tumores eluden el ataque del sistema inmunitario y señalan una nueva y prometedora diana para la inmunoterapia contra el cáncer.
La investigación fue codirigida por el médico investigador, Robert L. Eil, M.D., profesor asociado de cirugía en la School of Medicine de OHSU y miembro del Knight Cancer Institute de OHSU, junto con investigadores de la Universidad de Cambridge.
“Uno de los hallazgos sorprendentes es que los antioxidantes no siempre son beneficiosos en el contexto del cáncer”, dijo Eil. “Aunque las especies reactivas del oxígeno suenen amenazantes, en realidad las células T las necesitan para llevar a cabo su labor de combatir los tumores. Lo que descubrimos es que los tumores pueden aprovecharse de la dependencia de las células T eliminando las especies reactivas de oxígeno de las que depende el sistema inmunitario”.
Al analizar el líquido intersticial tumoral, el líquido que rodea a las células dentro de los tumores, los investigadores descubrieron que los tumores crean un entorno rico en antioxidantes que, en esencia, "asfixia" químicamente a las células T. El equipo identificó niveles elevados de una enzima antioxidante conocida como peroxirredoxina-1 (PRDX1), la cual neutraliza las ROS en el microambiente tumoral, privando así a los linfocitos T de las señales que necesitan para activarse y atacar a las células cancerosas.
“Solemos considerar las especies reactivas del oxígeno simplemente como subproductos dañinos del metabolismo. Pero cada vez comprendemos mejor que las ROS desempeñan funciones importantes dentro de las células y que las células T las necesitan para activarse”, afirmó Alexander J. Wesolowski, Ph.D., primer autor del estudio e investigador del Departamento de Patología de la Universidad de Cambridge. “Nuestro estudio desarrolla este panorama, revelando que los tumores pueden aprovechar precisamente esta dependencia para eludir su eliminación”.
Cómo silencian los tumores a las células T
Los hallazgos también podrían ayudar a explicar un misterio de larga data en la investigación sobre el cáncer.
Para determinar si la PRDX1 contribuye directamente a la evasión inmunitaria tumoral, los investigadores utilizaron la tecnología de edición genética CRISPR para crear células cancerosas que ya no podían producir la proteína antioxidante.
La eliminación de PRDX1 potenció la actividad inmunitaria y redujo el crecimiento tumoral en múltiples modelos experimentales. En un modelo de melanoma, los tumores carentes de PRDX1 fueron rechazados espontáneamente por el sistema inmunitario. En otros casos, la eliminación de PRDX1 hizo que tumores previamente resistentes respondieran al bloqueo de puntos de control inmunitario, una forma de inmunoterapia que ayuda a las células T a reconocer y atacar el cáncer.
El equipo de investigación también investigó si el mismo mecanismo se produce en las personas. Analizaron conjuntos de datos publicados procedentes de líneas celulares de cáncer humano, examinaron la actividad génica en miles de tumores humanos y midieron la PRDX1 en fluidos obtenidos de tumores de pacientes. En los tres enfoques, los investigadores hallaron pruebas de que los cánceres humanos también liberan PRDX1 en su entorno, donde esta proteína puede inhibir la actividad de los linfocitos T.
Los hallazgos son especialmente significativos porque muchos cánceres no responden a la inmunoterapia o bien desarrollan resistencia con el tiempo.
“El sistema inmunitario ya nos ha demostrado que puede erradicar cánceres avanzados en algunos pacientes”, dijo Eil. “El desafío radica en que las inmunoterapias actuales no funcionan en la mayoría de las personas y, aun cuando lo hacen, las respuestas completas siguen siendo relativamente poco frecuentes. Cuanto más comprendemos cómo los tumores suprimen las células T, más oportunidades tenemos de diseñar terapias que reviertan dicha supresión”.
Los investigadores describen la PRDX1 como parte de un "punto de control redox" previamente no reconocido, un mecanismo mediante el cual los tumores manipulan los niveles de ROS para suprimir la inmunidad antitumoral. El estudio reveló que las células cancerosas aumentan la expresión de PRDX1 durante un proceso conocido como inmunoedición, en el que los tumores evolucionan bajo la presión del sistema inmunitario y adquieren características que les ayudan a eludir el ataque inmunitario.
Consideración de futuras terapias
Los investigadores están considerando cómo podrían traducirse en futuras terapias.
Entre los posibles enfoques se incluyen fármacos que neutralizan los antioxidantes derivados del tumor, terapias que bloquean la actividad de PRDX1 y células inmunitarias modificadas diseñadas para resistir los efectos supresores de los entornos tumorales ricos en antioxidantes.
“Lo emocionante es que hemos identificado un objetivo que nadie buscaba realmente antes”, dijo Eil. “Esto no pone un fármaco en manos de los pacientes mañana mismo, pero nos ofrece una vía totalmente nueva que explorar. El descubrimiento de nuevas dianas es el punto de partida de los tratamientos del futuro”.
Eil afirmó que su equipo y sus colaboradores seguirán estudiando cómo los tumores suprimen las respuestas inmunitarias y cómo es posible superar dichos mecanismos mediante inmunoterapias de nueva generación, incluidas las terapias con células T modificadas.
“Esta es una victoria más contra la ignorancia a la hora de comprender por qué los cánceres son tan difíciles de tratar”, dijo Eil. “Cada vez que descubrimos una nueva forma en que los tumores suprimen el sistema inmunitario, ganamos una nueva oportunidad para contraatacar. Así es como se desarrollan mejores tratamientos”.
Además de OHSU y la Universidad de Cambridge, el estudio contó con la participación de investigadores del Instituto Babraham (Inglaterra), la Universidad de Tubinga (Alemania), la Universidad de Lausana (Suiza), el Centro Clínico y de Investigación Humanitas (Italia) y otras instituciones colaboradoras.
La investigación contó con el apoyo de las subvenciones MR/Y013301/1, MR/W018454/1 y MR/S024468/1 del Medical Research Council; la subvención 105663/Z/14/Z del Wellcome Trust/Royal Society; la beca Consolidator Award EP/X024709/1 del European Research Council; la Japan Society for the Promotion of Science; el Cancer Research Institute y la Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro; el National Cancer Institute de los National Institutes of Health (número de subvención K08CA256179); Phi Beta Psi; The Kuni Foundation for Cancer Research; la American Cancer Society y la American Association for Cancer Research. El contenido es responsabilidad única de los autores y no necesariamente representa las opiniones oficiales de los patrocinadores.
Toda la investigación con animales fue aprobada por los Servicios Biomédicos de la Universidad de Cambridge.