Investigadores(as) de OHSU obtienen $12.5 millones para estudiar la ubiquitina, una molécula fundamental en la salud y la enfermedad
¿Qué tienen en común las bacterias transmitidas por los alimentos, la enfermedad inflamatoria intestinal, los accidentes cerebrovasculares, la enfermedad de Parkinson y el cáncer?
Investigadores de Oregon Health & Science University están descubriendo que todos ellos están relacionados a través de la ubiquitina, una pequeña molécula celular que ayuda a regular algunas de las funciones más esenciales del organismo. Nuevos fondos por un total aproximado de $12.5 millones, provenientes de los Institutos Nacionales de Salud (National Institutes of Health) y fundaciones privadas, permiten a los científicos de OHSU investigar estas conexiones y explorar cómo un sistema biológico fundamental podría influir en una amplia variedad de enfermedades.
Estos fondos respaldan una colaboración cada vez más estrecha entre Jonathan Pruneda, Ph.D., profesor asociado de microbiología molecular e inmunología; Michael Cohen, Ph.D., profesor de fisiología química y bioquímica; Isabella Rauch, Ph.D., profesora asociada de microbiología molecular e inmunología; y Tim Nice, Ph.D., profesor asociado de microbiología molecular e inmunología. Todos pertenecen a la Facultad de Medicina de OHSU (OHSU School of Medicine). En conjunto, los investigadores estudian cómo las células usan la ubiquitina para mantenerse sanas, cómo las bacterias y otros gérmenes manipulan este sistema para causar enfermedades y qué sucede cuando el proceso deja de funcionar correctamente.
“La mayoría de las personas considera que la ubiquitina es una especie de etiqueta que marca las proteínas para su degradación”, explicó Pruneda. “Pero puede ser mucho más que eso y gran parte de lo que significan las señales de la ubiquitina siguen siendo un misterio”.
Fikadu Tafesse, Ph.D., profesor y director del departamento de microbiología e inmunología de la Facultad de Medicina de OHSU, destacó que la colaboración interdisciplinaria es fundamental para el avance de la ciencia.
“Aquí en OHSU contamos con investigadores de gran creatividad y rigor científico que estudian la ubiquitina y diversos aspectos de la biología”, afirmó. “Lo que los distingue no es solo su talento individual, sino lo que logran cuando unen sus conocimientos científicos”.
Aprender de las bacterias
La ubiquitina actúa como una etiqueta molecular que se une a las proteínas y ayuda a determinar qué sucede con ellas dentro de las células. Hace décadas, los científicos(as) descubrieron su función en el reciclaje de proteínas, pero investigaciones más recientes han revelado que la ubiquitina también interviene en muchos otros procesos celulares.
Pruneda aborda el problema desde una perspectiva: enfermedades infecciosas.
Su laboratorio estudia bacterias patógenas que han desarrollado mecanismos para manipular el sistema de ubiquitina humano. Al apropiarse de estas señales celulares, las bacterias pueden neutralizar las defensas inmunitarias y crear condiciones favorables para las infecciones.
“Las bacterias reconocen la importancia de manipular el sistema de ubiquitina”, explicó Pruneda. “Esto les permite reprogramar nuestras células para favorecer la infección”.
Comprender cómo los patógenos aprovechan la ubiquitina permite conocer mejor los mecanismos de infección y, al mismo tiempo, ofrece una perspectiva más amplia de la biología celular. Las mismas vías celulares que atacan las bacterias suelen desempeñar funciones importantes en enfermedades que, a primera vista, no parecen tener ninguna relación con las infecciones.
Una colaboración que impulsa descubrimientos innovadores
Uno de estos descubrimientos surgió de la colaboración entre Pruneda y Cohen.
En 2025, los investigadores reportaron el descubrimiento de una modificación de las proteínas hasta entonces desconocida, a la que denominaron "MARUbilación". Esta modificación combina la ubiquitina con otra señal celular conocida como ribosilación ADP. El hallazgo puso en duda la creencia, mantenida durante mucho tiempo, de que las proteínas solo pueden recibir un tipo de etiqueta molecular a la vez, y abrió una nueva área de investigación sobre cómo se comunican las células y responden al estrés.
“Nos dimos cuenta de que dos campos completamente distintos", las enfermedades infecciosas y la fisiología química, "en realidad están estudiando lo mismo”, explicó Cohen.
El descubrimiento ya ha recibido un importante respaldo financiero, que incluye una nueva subvención de los NIH y fondos de la Fundación G. Harold and Leila Y. Mathers. Estos recursos permitirán determinar dónde ocurre la MARUbilación, identificar las enzimas responsables de incorporarla y eliminarla, y establecer su función en la señalización celular. Pruneda y Cohen esperan que este trabajo permita, con el tiempo, comprender mejor las enfermedades asociadas con una regulación anormal de las proteínas, entre ellas el cáncer, los procesos inflamatorios y las enfermedades neurodegenerativas.
La relación entre estos descubrimientos y la salud intestinal
La colaboración se amplió cuando Nice observó que ciertos genes relacionados con la vía celular recién descubierta parecían presentar alteraciones en el tejido vecinal de personas con enfermedad inflamatoria intestinal (EII).
“Descubrimos que los genes que intervienen en esta vía presentan alteraciones en las células epiteliales de las personas con EII”, explicó Nice. "Esto sugiere que esta vía podría influir en la susceptibilidad a las enfermedades inflamatorias o en la recuperación de estas enfermedades".
Con financiamiento de la Fundación Kenneth Rainin, Nice, Cohen y Pruneda están realizando investigaciones preliminares para determinar si las alteraciones de esta vía contribuyen a la inflamación intestinal crónica.
La investigación se apoya en un biobanco cada vez más amplio de organoides intestinales: modelos en miniatura del revestimiento intestinal cultivados en laboratorio a partir de tejidos donados tanto por personas sanas como por personas con EII. Estos organoides permiten a los investigadores estudiar cómo responden las células intestinales humanas a la inflamación y las lesiones en condiciones que reproducen con mayor fidelidad lo que ocurre en el organismo.
“Este es un proyecto de investigación exploratoria”, explicó Nice. “Estamos investigando una cuestión completamente nueva y no sabemos adónde nos llevará, lo que resulta verdaderamente emocionante”.
De la infección a la inflamación
El laboratorio de Rauch usa muchos de estos mismos modelos de organoides para comprender cómo las bacterias patógenas aprovechan las vías de señalización de la ubiquitina durante una infección. Su equipo estudia los mecanismos naturales que usan las células para protegerse de las bacterias y otros microorganismos dañinos, así como las vías que estos usan para superar dichas defensas.
“Hemos identificado varios ejemplos de formas de defensa del organismo humano, y Jonathan nos ayudó a encontrar bacterias que interfieren con ellos para obtener una ventaja”, explicó Rauch.
La colaboración entre Rauch y Pruneda, financiada por los NIH, se centra en las cepas patógenas de E. coli y los mecanismos moleculares que usan estas bacterias para manipular las células huéspedes. Al comprender estos mecanismos, los investigadores esperan identificar posibles blancos terapéuticos que permitan detener las infecciones sin recurrir a los antibióticos tradicionales.
Más allá de las infecciones, Rauch considera que los hallazgos también podrían ayudar a explicar qué falla en las enfermedades inflamatorias crónicas. Es en este ámbito donde su investigación se relaciona con la de Nice.
“Hasta cierto punto, la superficie del intestino de las personas con enfermedad inflamatoria intestinal se comporta como si hubiera una infección, aunque en realidad no la haya”, explicó. “Si logramos comprender mejor lo que ocurre allí, quizás podamos identificar dónde intervenir para favorecer la recuperación del tejido”.
Generamos conexiones
Para Pruneda, estas subvenciones representan mucho más que un avance científico. También demuestran el valor de reunir a investigadores de distintas especialidades para abordar cuestiones biológicas de interés común.
“Creo que lo que está quedando de manifiesto es el carácter colaborativo de la investigación en OHSU. Una simple conversación sobre el trabajo que realiza una persona en otro laboratorio puede dar lugar a nuevas ideas, nuevas fuentes de financiamiento y nuevos descubrimientos”, afirmó.
Ese espíritu de colaboración ha convertido una pequeña señal molecular en un tema común de investigación que abarca las enfermedades infecciosas, la inmunología, las neurociencias, la biología del cáncer y la gastroenterología. A medida que avanzan los proyectos que acaban de recibir financiamiento, los investigadores de OHSU esperan que la comprensión de uno de los sistemas de señalización más fundamentales en la biología permita descubrir nuevas oportunidades para mejorar la salud humana.
“Este tipo de investigación colaborativa es lo que permitirá obtener los mejores resultados para los pacientes”, afirmó Rauch.
La investigación fue apoyada por el financiamiento del Instituto Nacional de Ciencia Médica General (National Institute of General Medical Science) de los NIH, subvención número R35GM142486; del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (National Institute of Allergy and Infectious Diseases), subvenciones números R01AI184933 and R01AI194691; y del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (National Institute of Neurological Disorders and Stroke), subvención número R01NS150625. También recibió apoyo adicional mediante una subvención del programa Innnovator Award de la Fundación Kenneth Rainin y otra subvención de la Fundación G. Harold and Leila Y. Mathers. El contenido es responsabilidad única de los autores y no necesariamente representa las opiniones oficiales de los patrocinadores.
Todas las investigaciones que involucren animales en OHSU deben ser revisadas y aprobadas por el Comité Institucional del Cuidado y Uso de Animales (Institutional Animal Care and Use Committee, IACUC) de la universidad. La prioridad del IACUC es garantizar la salud y la seguridad de los animales que participan en la investigación. El IACUC también revisa los procedimientos para garantizar la salud y seguridad de las personas que trabajan con los animales. No se puede realizar ningún trabajo con animales vivos en OHSU sin la aprobación del IACUC.