Investigadores(as) de Oregon Health & Science University han descubierto una razón clave por la que la inmunoterapia ha sido, en gran medida, ineficaz para el cáncer pancreático. También identificaron una estrategia promisoria para superar esa resistencia.
El estudio, publicado en la revista Immunity, muestra que los tumores pancreáticos reconstruyen de manera activa su entorno inmunitario al apropiarse de células inmunitarias regulatorias que normalmente desactivan a las células que matan el tumor. Al reprogramar esas células, la investigación revela una vía potencial para hacer que la inmunoterapia sea eficaz contra uno de los cánceres más letales y resistentes al tratamiento.
"El cáncer de páncreas es increíblemente resistente a la mayoría de las terapias", explica la autora sénior del estudio, Katelyn Byrne, Ph.D., profesora asistente de biología celular, de desarrollo y de cáncer en la School of Medicine de OHSU, y miembro del OHSU Brenden‑Colson Center for Pancreatic Care. "Aunque sabemos que el sistema inmunitario es capaz de dar protección a largo plazo, ha sido muy difícil lograr que esa respuesta funcione con esta enfermedad".
Los inhibidores inmunitarios de punto de control y otras inmunoterapias han transformado la atención para cánceres como el melanoma y el cáncer de pulmón, pero han mostrado pocas ventajas para el cáncer pancreático. Una razón importante, según Byrne, es la presencia de un gran número de linfocitos T regulatorios, también llamados Tregs, dentro de los tumores pancreáticos.
"Los Tregs son células inmunitarias muy supresoras", dijo Byrne. "Si hay muchos de ellos en un tumor, es extremadamente difícil activar una respuesta inmunitaria antitumor".
En muchos cánceres pancreáticos, estos linfocitos regulatorios sobrepasan a las células capaces de matar tumores, neutralizando así la inmunoterapia antes de que pueda funcionar.
Células de supresión convertidas en luchadoras contra el tumor
En el nuevo estudio, Byrne y su equipo examinaron una inmunoterapia experimental en modelos de ratón. Se conoce como CD40 agonista y funciona de manera diferente de los inhibidores de punto de control estándar. En lugar de dirigirse a una señal inmunitaria única, la terapia activa de forma generalizada la respuesta inmunitaria en una fase previa.
Byrne dijo que los investigadores(as) se sorprendieron al descubrir que activar el sistema inmunitario de esta manera no solo estimuló células que matan el tumor: también reprogramó linfocitos T regulatorios y los convirtió de antiinmunitarios a células que apoyan la actividad antitumoral.
"No nos esperábamos esto", afirmó Byrne. "La terapia no se dirige directamente a los Tregs, pero como efecto secundario de activar la respuesta inmunitaria, esos Tregs cambiaron su comportamiento. Las células que desactivaban la reacción inmunitaria comenzaron de repente a apoyar la destrucción del tumor."
Los hallazgos del equipo ayudan a explicar una razón por la cual muchas terapias inmunitarias no han funcionado con el cáncer de páncreas y señalan una posible solución. Es posible que los tratamientos necesiten tanto activar el sistema inmunitario como superar la propia capacidad del tumor para desactivarlo.
Esto podría tener especial significado para el cáncer pancreático, en el cual muchos pacientes terminan dejando de responder a tratamientos disponibles. Las estrategias de combinación podrían hacer que la inmunoterapia finalmente sea viable, dice Byrne.
"Hasta ahora, si un tumor tenía muchos Tregs y no respondía a inhibidores de punto de control, no teníamos muchas otras opciones de inmunoterapia", dijo Byrne. "Este abordaje podría hacer que los tumores resistentes sean más permisivos, lo que significa que podrían responder a la terapia inmunitaria, cuando antes no podían."
Esta investigación también crea oportunidades para combinar tratamientos con base inmunitaria con fármacos nuevos dirigidos al cáncer, como inhibidores KRAS, que atacan directamente a las células de cáncer de páncreas, pero se siguen valiendo de apoyo inmunitario para respuestas duraderas.
"Uno se puede imaginar atacar la célula de cáncer con un fármaco dirigido, mientras al mismo tiempo se reprograma el entorno inmunitario a su alrededor", explicó Byrne. "Esa combinación podría ser mucho más efectiva que cualquiera de esos dos abordajes por sí solo."
Tratamiento personalizado
El estudio también destaca la importancia de las diferencias inmunitarias específicas de cada paciente. Algunos tumores pancreáticos contienen muchas células inmunitarias que los Tregs suprimen, mientras que otros carecen de células inmunitarias. Esto sugiere que ninguna terapia única funcionará para todos los pacientes.
"La meta es emparejar el tratamiento con la biología del tumor del paciente", según Byrne. "Creemos que podemos identificar si el tumor de un(a) paciente es rico en linfocitos T regulatorios con la misma biopsia que ya se hace para el diagnóstico".
Byrne anticipó que los ensayos clínicos con seres humanos usando esta terapia de combinación deben comenzar dentro de pocos años. Su laboratorio trabaja ahora para mapear aún más la compleja comunicación entre células inmunitarias dentro de los tumores pancreáticos para determinar si las células reprogramadas brindan protección inmunitaria a largo plazo.
"Mientras más entendamos cada paso de este proceso, podemos intervenir con mayor precisión", dijo Byrne. "Esto nos permitirá acercarnos más a respuestas inmunitarias duraderas, a largo plazo, para los pacientes de cáncer de páncreas".
Los coautores(as) de este estudio en OHSU son Margaret E. Haerr, B.S., Kyle P. Gribbin, B.S., Breanna Caruso, Ph.D., Katie E. Blise, Ph.D., Shamilene Sivagnanam, M.S., Rosalie C. Sears, Ph.D., y Lisa M. Coussens, Ph.D., FAACR, FAIO, así como Vivien Maltez, Ph.D., de la University of California San Diego, Charu Arora, M.S., de la University of Pittsburgh, Robert H. Vonderheide, M.D., D. Phil. y Rina Sor, B.S., de la University of Pennsylvania, y Ronald N. Germain, M.D., Ph.D. y Qiaoshi Lian, Ph.D., de los Institutos Nacionales de Salud.
Este estudio contó con el apoyo del Instituto Nacional del Cáncer, de los Institutos Nacionales de Salud, bajo las subvenciones número R01CA229803, T32 CA254888, y los Institutos Nacionales de Ciencias Médicas Generales , Beca de investigación PRAT, el Parker Institute for Cancer Immunotherapy, y también fondos de inicio de proyecto del Knight Cancer Institute y el Brenden-Colson Center for Pancreatic Care. El contenido es responsabilidad única de los autores y no necesariamente representa las opiniones oficiales de los NIH u otros patrocinadores.
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