Investigadores de la Oregon Health & Science University han recibido más de $7.5 millones en nuevos fondos de los Institutos Nacionales de Salud (sigla en inglés, NIH) para desarrollar terapias génicas que algún día podrían proporcionar tratamientos duraderos para enfermedades renales hereditarias que actualmente dejan a los pacientes enfrentándose a complicaciones médicas de por vida, diálisis o trasplantes de órganos.
La financiación apoya el trabajo del Dr. Hiroyuki Nakai, Ph.D., Profesor Distinguido en Medicina Molecular en el Departamento de Genética Molecular y Médica de la School of Medicine de OHSU. Las subvenciones incluyen una subvención R21 de $448,000 del Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales y dos subvenciones R01 del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales, una de $3 millones y la otra de $4 millones.
En conjunto, las subvenciones plurianuales apoyarán el desarrollo de terapias génicas con virus adenoasociados (sigla en inglés, AAV), para el síndrome de Alport y la cistinuria, dos enfermedades renales hereditarias para las que actualmente no existen tratamientos curativos.
"Para las enfermedades renales hereditarias, la gente sabe que la terapia génica debería funcionar si podemos entregar genes terapéuticos a las células adecuadas", dijo Nakai. "Pero ha habido barreras técnicas significativas. Ha sido muy difícil transmitir genes al riñón. Nuestro objetivo es desarrollar nuevas tecnologías para suministrar genes al riñón, especialmente en los podocitos y túbulos renales, que son objetivos críticos para tratar estas enfermedades".
Según el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales, la enfermedad renal crónica afecta a unos 35.5 millones de adultos en Estados Unidos y contribuye de manera sustancial al gasto sanitario. Un trasplante de riñón puede costar más de $440,000 por paciente, sin contar la atención médica de por vida que se requiere después. Sin embargo, muchos trastornos renales hereditarios aún carecen de tratamientos que aborden la causa genética subyacente.
El síndrome de Alport afecta a una de cada 5,000 personas, según la Fundación Nacional del Riñón (National Kidney Foundation). El trastorno daña las unidades de filtrado de los riñones y también puede causar pérdida auditiva y anomalías oculares. Aunque los medicamentos pueden ralentizar la progresión de la enfermedad, muchos pacientes acaban desarrollando insuficiencia renal, requiriendo diálisis o trasplante.
La cistinuria, que afecta aproximadamente a uno de cada 7,000 nacimientos, provoca cálculos renales recurrentes a partir de la infancia. Los pacientes suelen someterse a cirugías repetidas y se enfrentan a un mayor riesgo de daño renal crónico con el tiempo.
Superar las barreras
Durante años, el laboratorio Nakai ha estado desarrollando nuevos enfoques para superar los desafíos que han limitado la investigación en terapia génica renal. El equipo ha creado seis tecnologías que abordan los principales obstáculos, incluyendo cápsides de AAV modificadas que atacan de forma más eficaz las células renales; diseños génicos mejorados; métodos de administración mejorados; estrategias para reducir efectos fuera del objetivo; tecnologías de evasión inmune; y sistemas capaces de administrar genes terapéuticos demasiado grandes para vectores AAV convencionales.
Las nuevas subvenciones se basan en casi ocho años de trabajo centrado en el desarrollo de terapia génica para el síndrome de Alport. Uno de los principales retos ha sido la entrega del gen de gran tamaño del colágeno IV responsable de la enfermedad.
"El gen es grande y no cabe en un vector AAV estándar", dijo Nakai. "Desarrollamos un sistema que divide el gen en dos partes y las entrega por separado. Una vez que entran en la célula objetivo, pueden reconstituirse en el producto génico terapéutico de longitud completa. Ese enfoque ha funcionado muy bien en nuestros estudios y nos ha permitido avanzar en este trabajo".
Tres proyectos complementarios
Las tres subvenciones apoyan un esfuerzo coordinado para desarrollar terapias génicas para dos enfermedades renales hereditarias mientras avanzan tecnologías que podrían beneficiar a muchas otras.
Una de las subvenciones apoyará el desarrollo de una terapia génica AAV para el síndrome de Alport, un trastorno genético causado por defectos en el colágeno IV, una proteína fundamental para el sistema de filtrado del riñón. Los investigadores diseñarán vectores nuevos de AAV para entregar copias sanas del gen a podocitos, células renales especializadas esenciales para mantener la función renal normal. El equipo evaluará la seguridad y eficacia de la terapia en estudios preclínicos utilizando modelos de ratón y primates no humanos.
Una segunda subvención impulsará la investigación traslacional orientada a acercar la terapia del síndrome de Alport a la aplicación clínica. Los investigadores estudiarán cómo se comporta la terapia génica en el riñón, evaluarán las respuestas inmunitarias y generarán los datos necesarios para respaldar futuros estudios en humanos.
La tercera subvención se centra en la cistinuria, la causa hereditaria más común de cálculos renales. La enfermedad es causada por mutaciones en genes que codifican transportadores de aminoácidos en las células del túbulo renal, lo que conduce a la formación recurrente de cálculos y daño renal progresivo. Los investigadores desarrollarán y optimizarán vectores AAV diseñados para entregar genes sanos directamente a estas células y evaluarán su seguridad y eficacia.
Juntos, los proyectos se basan en tecnologías desarrolladas en el laboratorio de Nakai para superar barreras de larga data en la terapia génica renal y establecer una plataforma que eventualmente podría adaptarse para muchas otras enfermedades renales hereditarias y adquiridas.
Esperanza para pacientes y familias
Para las personas con enfermedades renales hereditarias, la investigación ofrece esperanza para tratamientos que aborden la causa raíz de la enfermedad en lugar de limitarse a controlar los síntomas.
"Aunque existen tratamientos como la diálisis y el trasplante de riñón, la gente sigue viviendo con miedo", dijo Nakai. "Algunos(as) pacientes se preocupan por necesitar un segundo trasplante en el futuro. Si este tratamiento tiene éxito, podremos eliminar muchos de esos temores y mejorar sustancialmente la calidad de vida de los(as) pacientes".
Recientemente, Nakai asistió a una reunión internacional sobre el síndrome de Alport en Budapest, donde investigadores(as), médicos(as), representantes de la industria y personas con la enfermedad se reunieron para debatir avances en el campo.
"He escuchado a muchos(as) pacientes expresar su deseo de nuevas terapias", dijo. "Como son enfermedades hereditarias, muchas personas no solo piensan en sí mismas, sino también en sus hijos(as) y las generaciones futuras. Quieren saber qué se puede hacer para que sus hijos(as) tengan una vida mejor".
Más allá del síndrome de Alport y la cistinuria, Nakai cree que las tecnologías desarrolladas a través de estas subvenciones podrían crear una plataforma para tratar muchos otros trastornos renales.
"Una vez que establecemos estos métodos, podemos aplicar tecnologías similares a muchas enfermedades renales diferentes", afirmó. "Nuestra esperanza es que lo que aprendamos de estos proyectos acabe abriendo puertas no solo para enfermedades hereditarias, sino potencialmente también para otras enfermedades renales graves".
Los proyectos de Nakai involucran a un equipo multidisciplinario de coinvestigadores de OHSU, entre ellos la Dra. Nicole Andeen, Ben Burwitz, Ph.D., el Dr. Masahiro Horikawa, M.B.A., el Dr. Ian Metzler, MTM y el Dr. Kentaro Yamada, Ph.D., junto con los investigadores Jeffrey Miner, Ph.D., de la Universidad de Washington en St. Louis y Jonathan Nelson, Ph.D., de la Universidad del Sur de California. Mary Nabity, D.V.M., Ph.D., de la Universidad Texas A&M, es coinvestigadora principal de la beca R21.
Esta investigación cuenta con el apoyo del Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales de los Institutos Nacionales de Salud bajo el número de subsidio R21TR005230 y del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales de los Institutos Nacionales de Salud bajo los números de subsidio R01DK146261 y R01DK144804. El contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no necesariamente representa la visión oficial de los Institutos Nacionales de Salud.
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