Para Sadik Esener, Ph.D., la lucha contra el cáncer es personal.
Antes de incorporarse a Oregon Health & Science University, Esener trabajó durante 30 años en el cuerpo docente de University of California, San Diego. Con su historial profesional en ingeniería eléctrica y nanoingeniería, se centró en la nanotecnología contra el cáncer. Trágicamente, en el trascurso de un mes, la mujer y la madre de Esener perdieron la lucha contra el cáncer.
“Me sentí profundamente frustrado porque las dos murieron de cáncer mientras yo trabajaba en uno de los mejores centros oncológicos”, lamentó. “Decidí cambiar de rumbo”.
Esa pérdida cambió su enfoque a la detección temprana, que consideró esencial para salvar vidas.
Esener ha estado a la cabeza del Cancer Early Detection Advanced Research Center de OHSU Knight Cancer Institute, conocido como CEDAR, desde los orígenes del centro, y ocupa la cátedra subvencionada de Wendt Family en detección temprana del cáncer, ingeniería biomédica, en OHSU School of Medicine.
Fundado en 2017, como parte del proyecto Knight Cancer Challenge de $1 mil millones iniciado por Phil Knight, cofundador de Nike, y su esposa Penny, CEDAR fue uno de los primeros centros dedicados a detectar y prevenir cánceres letales en sus primeras etapas.
Esener se vio atraído a su misión y a la oportunidad de crear un centro multidisciplinario de primera categoría. En la actualidad, el centro reúne a más de 200 investigadores, que incluyen matemáticos, informáticos, biólogos, médicos e ingenieros, para promover la detección y el tratamiento del cáncer.
“En CEDAR, la opinión de todos tiene el mismo peso”, afirmó Esener. “Algunas de las ideas más brillantes las aportan los practicantes. Creo que se deberían escuchar atentamente las ideas de todos”.
Una de las ventajas clave en CEDAR es el uso de tecnología de imagenología avanzada, que es esencial para comprender mejor los orígenes y la evolución del cáncer. Los investigadores de CEDAR están trabajando para revelar cómo el cáncer empieza, se desarrolla y, posiblemente, se metastatiza.
“Hay muchos tipos de cáncer que no metastatizan o se vuelven invasivos”, declaró Esener. “Y algunas enfermedades, que se llaman premalignas, pueden incrementar el riesgo de cáncer de una persona sin convertirse en cáncer. La imagenología nos ayuda a determinar cuáles de ellas podrían volverse invasivas”.
En CEDAR, los investigadores emplean múltiples niveles de imagenología. La imagen por resonancia magnética, o MRI, utilizada frecuentemente en entornos clínicos, detecta el cáncer que ya suele estar en una etapa avanzada. La inmunohistoquímica se usa para observar cómo las células inmunitarias interactúan con los tumores. Otra técnica, la imagenología espacial multiómica, revela las interacciones detalladas entre las células dentro del tumor, casi como si tradujese cómo “hablan” las células entre sí.
“Con la imagenología observamos cómo las células del tumor ‘convencen’ a las células sanas adyacentes para que las ayuden a crecer”, explicó Esener. “En lugar de matar las células sanas, las células del tumor interactúan con ellas y las transforman”.
CEDAR usa microscopía electrónica para observar las interacciones al nivel nanométrico y así revelar cómo una célula cancerosa cambia una célula normal. Comprender estas interacciones podría ayudar a los investigadores a desarrollar sistemas de detección e intervenciones tempranas.
A continuación, se enumeran algunos de los investigadores de CEDAR que utilizan la imagenología para impulsar el avance en la detección y prevención del cáncer:
Jessica Riesterer, Ph.D.
Riesterer es científica de plantilla del CEDAR. Anteriormente trabajó en el laboratorio de Joe Gray, Ph.D., ahora profesor emérito, en el ámbito del cáncer metastatizado, pero en los dos últimos años ha hecho la transición a la detección temprana del cáncer.
Utiliza microscopios electrónicos en OHSU’s Multiscale Microscopy Core para investigar. Riesterer es experta en la microscopía electrónica de barrido, una técnica que emplea un haz concentrado de electrones para examinar la superficie de un material y producir imágenes de alta resolución. Los electrones interactúan con los átomos de la muestra para generar señales que se recaban y combinan para formar una imagen. Este método puede revelar información sobre la topografía, composición y estructura tridimensional de la superficie de la muestra.
“En CEDAR buscamos los cambios más tempranos que ocurren cuando una célula pasa de ser normal a premaligna o maligna”, comentó Riesterer. “Podemos mirar dentro de las células y comparar las que son normales con las enfermas para encontrar el momento exacto en que la célula empieza a verse diferente”.
Poder precisar el momento exacto en que una célula cambia y se vuelve cancerosa es la clave para desarrollar intervenciones tempranas. Riesterer también usa microscopía electrónica de volumen mediante la que los científicos pueden tomar imágenes tridimensionales de alta resolución de las células.
“Se puede ver todo el tejido a 4 nanómetros por pixel, que es aproximadamente como cortar una sola hebra de cabello en mil pedazos”, afirmó.
Como científica de plantilla, Riesterer ayuda a otros investigadores con sus proyectos además de trabajar en su propia investigación. Uno de sus proyectos actuales trata de encontrar una manera de optimizar los conjuntos de datos para hacer descubrimientos médicos de manera más rápida.
“Podemos obtener una pila de imágenes de tejido humano o de ratón y después reconstruirla y crear modelos tridimensionales de cómo se veía la muestra”, comentó. “Los conjuntos de datos son enormes. Cada mapa que tomo tiene entre 600 y 1,000 imágenes. Además, si se hace con varios pacientes o animales, se tarda mucho tiempo. Por eso estamos trabajando en esta técnica computacional para acelerar el proceso a fin de que el paciente pueda obtener resultados más rápido”.
Aparte de descubrimientos científicos básicos y procesos más rápidos, Riesterer dijo que su investigación y la de otros científicos de CEDAR consiste en el uso de tecnología de imagenología de alta resolución para encontrar rutas individuales para el tratamiento del cáncer al observar, a nivel individual, cómo, cuándo y por qué cambian las células.
“Queremos llegar al objetivo de la medicina personalizada, por lo que, si podemos tomar muestras de cada persona, de su enfermedad, y observarla mientras avanza, podemos empezar a obtener algunas pistas sobre cómo tratarla específicamente”, indicó.
“Me gusta pensar que cada persona es su propio experimento de química”, continuó. “Dos personas que vienen a la clínica y tienen el mismo cáncer de mama, con el mismo subtipo, tienen una experiencia completamente diferente en cuanto a los factores ambientales o hereditarios. Si se les da el mismo medicamento a estas personas, puede funcionarle a una, pero a la otra no, porque todos estamos hechos de manera un poco diferente”.
Young Hwan Chang, Ph.D.
Chang, profesor asociado de Biología computacional e Ingeniería biomédica en OHSU School of Medicine, es ingeniero de formación. Llegó a OHSU en 2015 para trabajar en Center for Spatial Systems Biomedicine de OHSU, o OCCSB, bajo la dirección de Gray, profesor emérito. Los científicos de OCCSB usan un abordaje de biología de sistemas, es decir, observan las escalas espaciales al menor nivel molecular en toda la persona, a lo largo del tiempo, para observar cambios.
En el laboratorio de Chang, su equipo está desarrollando una herramienta computacional nueva para ayudar a entender dónde se encuentran las células cancerosas y cómo interactúan entre sí mediante el uso de imagenología de tejidos multiplex. Para ello emplean los métodos de aprendizaje automático y aprendizaje profundo más recientes para analizar los datos en profundidad e integrar información procedente de diferentes fuentes.
Los métodos tradicionales para estudiar las muestras de tejido emplean técnicas de tinción básicas, conocidas como tinción de hematoxilina-eosina, que ayudan a identificar diferentes tipos de células, pero ofrecen una percepción limitada de su comportamiento. En su lugar, el laboratorio de Chang utiliza una técnica denominada imagenología de tejidos multiplex para identificar los diferentes tipos y estados de las células, por ejemplo, si una célula inmunitaria está activa o agotada, y ver cómo dichos estados influyen en la interacción con las células cancerosas.
“Se pueden caracterizar las células individuales en detalle”, explicó. “En una célula inmunitaria se puede ver si está agotada o activa”. Si está activa y cerca de una célula cancerosa, es posible que pueda matar una célula cancerosa. Este enfoque nos permite entender cómo interactúan las células inmunitarias con las células cancerosas en función de su proximidad y estado”.
Como parte de su trabajo en CEDAR, Chang está desarrollando un modelo fundacional para la imagenología de tejidos multiplex. Chang afirmó que la imagenología multiplex hace frente a desafíos técnicos, incluyendo el número de marcadores que puede manejar. En un artículo reciente publicado en Communications Biology, su equipo presentó un método de aprendizaje profundo nuevo que reduce los marcadores necesarios de 25 a nueve.
“Este abordaje acelera el proceso, permite un análisis más exhaustivo y reduce los costos”, comentó Chang. “Hemos demostrado que nuestras predicciones son confiables y se pueden aplicar a diferentes tipos de cáncer, como el cáncer de mama o colorrectal, lo que demuestra que funciona bien con diferentes tejidos”.
Xiaolin Nan, Ph.D.
Nan, fisicoquímico de formación, es profesor asociado de Ingeniería biomédica en OHSU School of Medicine y miembro de CEDAR, trabajó en microscopía de dispersión Raman coherente durante su doctorado y en microscopía de superresolución como estudiante posdoctoral, ambas tecnologías de vanguardia en aquel entonces. La dispersión Raman coherente es un método que emplea dos láseres muy rápidos para tomar imágenes de muestras sin necesidad de tinciones especiales, al tiempo en que se pueden diferenciar diferentes sustancias químicas. Por otro lado, la microscopía de superresolución es una técnica que supera los límites habituales de la nitidez con que se ven los detalles pequeños cuando se observan con un microscopio normal, ya que muestra características minúsculas de hasta tan solo unos nanómetros.
Ahora, en su laboratorio y en CEDAR, la investigación de Nan aborda el cáncer revelando cómo las moléculas biológicas trabajan juntas a escalas de moléculas individuales (nanómetros) a estructuras multicelulares (milímetros). Está desarrollando técnicas de imagenología avanzada que toman imágenes de múltiples especies y a lo largo de múltiples escalas de longitud. Su equipo desarrolló herramientas de imagenología tales como la microscopía de superresolución multiespectral, a la que llaman MSSRM, para facilitar la imagenología multicolor con mínima interferencia entre los canales de color; la mejora de la acumulación de puntos mediados por ADN para la creación de imágenes de topografía de nanoescala, o DNA-PAINT, para un campo visual mucho mayor y una velocidad de creación de imágenes más alta; y la microscopía óptica y electrónica correlativa, conocida como CLEM, para combinar la microscopía de superresolución con los microscopios electrónicos de alto nivel instalados en OHSU.
“Entre los aspectos más emocionantes de nuestro trabajo se encuentra el uso de estas herramientas para entender los cambios moleculares y celulares en las primeras etapas del cáncer”, explicó Nan.
“Los cambios en la ultraestructura del tejido en las primeras etapas del cáncer pueden evadir la imagenología convencional, pero se podrían capturar fácilmente en nuestros microscopios”, continuó. “Esto podría ayudarnos a entender mejor el desarrollo del cáncer y ojalá también nos lleve a descubrir nuevos biomarcadores”.
Nan está estudiando cómo funcionan en las células ciertas moléculas, como las proteínas RAS y los receptores HER, para comprender mejor las redes complejas que controlan el comportamiento de las células. Por ejemplo, en el cáncer de páncreas, Nan afirmó que más del 90% de los tumores tienen lo que se conoce como la mutación K-RAS. Para tratar el cáncer de páncreas es importante comprender la diferencia entre el comportamiento de este tumor con mutación K-RAS y la versión normal. En otros tipos de cáncer, los investigadores se centran más en los receptores HER y en cómo trabajan juntos para impulsar el cáncer y hacer que sea más difícil tratarlo.
Nan y su equipo construyen herramientas para detectar moléculas individuales. Su laboratorio también está trabajando en la detección temprana del cáncer en CEDAR con el fin de crear pruebas súper sensibles para detectar marcadores relacionados con el cáncer en muestras de sangre o tejido. Su trabajo de investigación reciente, publicado en ACS Nano, muestra cómo utilizan un método denominado resonancia de plasmones superficiales para detectar estas moléculas.
Sebnem Ece Eksi, Ph.D.
Eksi, profesora asistente de Ciencias oncológicas en OHSU School of Medicine y CEDAR, está a la vanguardia de un nuevo ámbito en la investigación del cáncer: la comunicación entre el sistema nervioso y el cáncer, también conocida como neurociencia del cáncer. En un estudio de 2021 publicado en Nature Communications, el equipo de Eksi descubrió dos proteínas de señalización utilizadas por las células nerviosas que se activan en tumores de próstata y están asociadas a una mayor agresividad tumoral. Eksi dijo que este tipo de descubrimientos no sería posible sin la tecnología de imagenología avanzada.
“Desde 1897 se ha observado que el sistema nervioso y el estrés crónico están asociados al crecimiento del cáncer”, declaró Eksi. “Pero recientemente, con herramientas de imagenología avanzada, hemos podido observar estas interacciones directamente y hemos empezado a comprender cómo la señalización del sistema nervioso podría influir en el comportamiento de las células cancerosas. Las nuevas evidencias sugieren que la señalización del sistema nervioso podría tener un papel en el fomento de fenotipos de cáncer más agresivos”.
Desde la publicación de ese estudio, Eksi y su equipo se han centrado en utilizar imagenología espacial para desarrollar marcadores específicos que estimulen las células cancerosas. Utilizan imagenología multiplex para detectar de manera simultánea múltiples biomarcadores específicos de enfermedad en una muestra de tejido.
Eksi examina específicamente los tumores de próstata para tratar de averiguar por qué algunos cánceres se vuelven más agresivos y se propagan, mientras que otros no. Una rama de interés es el papel del sistema nervioso, en particular de ciertos nervios que activan la respuesta de “lucha o huida” que podría llevar a que las células cancerosas se propaguen y proliferen.
Mediante la imagenología espacial, los investigadores pueden centrarse en lo que hacen las moléculas sinápticas en un tumor de próstata.
“Lo que hemos aprendido en las últimas décadas es que, cuando detectamos estos cánceres en etapas tardías, las opciones de tratamiento son limitadas y pasan factura a los pacientes porque los tratamientos son invasivos llegado ese punto”, explicó Eksi. “Por eso el trabajo de CEDAR es tan importante. Las opciones de tratamiento en las primeras etapas de crecimiento del tumor pueden dirigirse mejor”.