Cuando la Dra.Molly Thomas, Ph.D., llegó a Oregon Health & Science University en 2023, trajo una visión ambiciosa: proteger a los pacientes con cáncer de las reacciones inflamatorias peligrosas que pueden acompañar a la inmunoterapia moderna.
En la OHSU School of Medicine, Thomas se desempeña como profesora asistente en la División de Gastroenterología y Hepatología y en el Departamento de Biología Celular, del Desarrollo y del Cáncer. Es médica científica especializada en efectos secundarios gastrointestinales asociados a los inhibidores de puntos de control inmunitario, un tipo de inmunoterapia contra el cáncer. Estos medicamentos potentes pueden reducir tumores al activar el sistema inmunitario, pero esta respuesta inmunitaria aumentada puede desencadenar en algunos pacientes enfermedades graves de tipo autoinmune.
Su misión es ayudar a los pacientes a continuar con los tratamientos contra el cáncer que pueden salvarles la vida, sin sufrir complicaciones inmunitarias que pongan en riesgo sus vidas.
Experiencia directa
El interés de Thomas por este trabajo comenzó años atrás, durante su trabajo posdoctoral en la unidad de cuidados intensivos (UCI) del Massachusetts General Hospital. Allí atendió a un paciente con melanoma metastásico cuyo cáncer entró en remisión completa gracias a la inmunoterapia, pero que posteriormente falleció a causa de múltiples trastornos inmunitarios provocados por los efectos tóxicos del tratamiento.
“Quedó claro que no contábamos con los sistemas adecuados, ni para el diagnóstico, ni para el tratamiento, ni para entender la biología detrás de esas reacciones inmunitarias”, señaló Thomas.
Thomas señaló que “se sintió impotente como profesional médica en la UCI al ver que simplemente no había mejores formas de reconocer y tratar estas toxicidades de manera temprana sin comprometer el sistema inmunitario del paciente”.
Comprendió que entender estas reacciones podría ayudar a los investigadores a identificar principios sobre la tolerancia inmunitaria que podrían proteger a futuros pacientes.
Cuando comenzó a buscar puestos académicos, OHSU llamó su atención porque ofrecía una comunidad sólida de profesionales dedicados a la inmunología y un amplio volumen de pacientes que recibían inmunoterapia. Le gustó que sus colegas del OHSU Knight Cancer Institute se estuvieran “planteando preguntas similares, solo que desde la otra cara de la misma moneda”.
“Sentí que era el lugar adecuado para construir algo”, señaló.
Ahora, en OHSU, es testigo presencial de cuán frecuentes son estas afecciones. Aunque solo alrededor del 20% de los pacientes con tumores sólidos responde a los inhibidores de puntos de control inmunitario, entre el 60% y el 90% presenta algún tipo de toxicidad inmunitaria asociada a la inmunoterapia. En el sistema digestivo, esta toxicidad puede manifestarse como una inflamación grave del colon llamada colitis, que puede provocar deshidratación, hospitalización o, en casos extremos, perforación intestinal con necesidad de cirugía.
Para responder a las necesidades de esta creciente población de pacientes, Thomas creó la OHSU GI Immune Toxicity Clinic, que ofrece atención rápida y especializada a personas que reciben inmunoterapia y presentan síntomas gastrointestinales. La clínica también integra de manera directa la atención clínica con la investigación, lo que permite al equipo de Thomas recolectar muestras de sangre y tejido en las primeras fases de la enfermedad.
Según explicó, esta integración entre atención clínica e investigación es esencial porque “cada paciente con una afección autoinmunitaria o inflamatoria es completamente diferente”.
Entender esa individualidad es fundamental para tratar la toxicidad sin debilitar el control del cáncer.
La colaboración como motor científico
Una de los sellos distintivos del trabajo de Thomas en OHSU es la red de colegas que se ha convertido en una parte fundamental de sus innovaciones clínicas y descubrimientos científicos.
Muchas de sus primeras remisiones provinieron de profesionales de cuidados paliativos, entre ellos Sarah Lowry, D.N.P., ACNP-BC, AOCNP, ACHPN, y el médico oncólogo Dr. Eric Roeland, FAAHPM, FASCO, cuyo trabajo en investigación sobre síntomas en el Knight Cancer Institute ayudó a definir la necesidad de un modelo unificado para la atención de toxicidades. Thomas señaló que Roeland entendió de inmediato que estas toxicidades “tienen un impacto tan profundo en otros sistemas orgánicos y en los tratamientos oncológicos del paciente” que un enfoque limitado a especialidades aisladas no sería eficaz.
También encontró otra colaboradora clave en Amy Moran, Ph.D., investigadora del Knight Cancer Institute que estudia las diferencias sexuales en la inmunidad contra el cáncer. Fue al conocer el trabajo de Moran sobre cómo los andrógenos influyen en las respuestas inmunitarias que Thomas tomó conciencia de lo poco que se sabía sobre el efecto de las hormonas sexuales en las toxicidades asociadas a la inmunoterapia. Más adelante, Moran presentó a Thomas a Deanne Tibbitts, Ph.D., M.C.R., investigadora del Knight Cancer Institute que estudia factores a nivel del paciente— incluidas las diferencias basadas en el sexo — que determinan el riesgo de toxicidad de la inmunoterapia.
Thomas señaló que la experiencia de Tibbitts para entender “por qué las mujeres pueden ser más propensas a presentar estas toxicidades asociadas a la inmunoterapia” ha sido muy valiosa a la hora de crear juntas cohortes de pacientes.
Sus colaboraciones también se extienden a dermatología y reumatología, donde los doctores Noah Hornick, Ph.D., y Whitney Elg-Salsman, D.O., tratan toxicidades relacionadas con la piel y las articulaciones, respectivamente. Thomas señaló que esta colaboración surgió de manera natural porque “estas toxicidades suelen presentarse juntas”, lo que generó una necesidad inherente de trabajo en equipo.
Estas colaboraciones ahora constituyen la base del programa Immuno-Oncology Toxicity (IOTOX) de OHSU, actualmente en desarrollo, una iniciativa multidisciplinaria que Thomas describe como “una comunidad de profesionales clínicos e investigadores” que trabajan para hacer que la inmunoterapia sea más segura y para llevar los descubrimientos del laboratorio a los pacientes con mayor rapidez.
Modelos derivados de tejido humano
En su laboratorio, Thomas desarrolla modelos complejos de organoides —versiones diminutas de tejido intestinal cultivadas a partir de biopsias de pacientes— para entender mejor cómo se desarrolla la inflamación a nivel celular.
Señaló que, cuando comenzó este trabajo, quedó claro que “nunca podremos diseñar mejores tratamientos terapéuticos para estas toxicidades si no entendemos en profundidad cómo se presentan y qué células inmunitarias participan”.
Esa necesidad la llevó a crear sistemas de organoides que incluyen no solo células epiteliales, sino también células inmunitarias residentes en el tejido, que, según sus investigaciones previas, podrían desempeñar un papel importante en la inflamación intestinal.
Estos modelos le permitirán evaluar tratamientos actuales, así como posibles terapias futuras.
“Queremos entender por qué el tejido inflamado en algunos pacientes responde a determinadas terapias inmunosupresoras y no a otras”, señaló. “Si logramos reproducir estas toxicidades in vitro, podremos evaluar qué tratamientos realmente funcionan”.
Imagina un futuro en el que los cultivos de organoides del propio paciente puedan ayudar a tomar decisiones clínicas.
“Existe una verdadera oportunidad para desarrollar un abordaje médico personalizado”, afirmó Thomas.
Hacia un mejor diagnóstico, más rápido
Otro de los principales objetivos del laboratorio de Thomas es desarrollar biomarcadores no invasivos, en especial análisis de sangre y pruebas por ultrasonido que puedan detectar signos tempranos de inflamación intestinal.
Thomas señaló que, hasta el momento, las investigaciones no han identificado biomarcadores de transcripción celular en sangre para colitis, miocarditis o hepatitis provocadas por inmunoterapia. Por ello, las biopsias de tejido invasivas siguen siendo el método de referencia para diagnosticar muchas toxicidades asociadas a la inmunoterapia. Esa conclusión llevó a su equipo a estudiar marcadores sanguíneos libres de células, que podrían ayudar a detectar signos tempranos de inflamación intestinal sin necesidad de una colonoscopia. En el futuro, un análisis de sangre podría indicar si la inmunoterapia está dañando el intestino mucho antes de que los síntomas se agraven.
Ella cree que este abordaje podría cambiar radicalmente la atención del paciente.
“Si pudiéramos predecir quiénes tienen más probabilidades de desarrollar una toxicidad específica en un órgano y tratarlos de manera preventiva o monitorearlos más de cerca, podríamos lograr que más personas continúen su inmunoterapia de forma segura”, señaló Thomas.
Atención oncológica integrada
Thomas está plasmando su compromiso con la atención de pacientes en el desarrollo del programa IOTOX, la creación de modelos de toxicidad derivados de tejido humano y el trabajo conjunto con colegas de OHSU para optimizar la atención de pacientes.
Afirma que el momento es crucial.
“La inmunoterapia es cada vez más frecuente en oncología”, señaló. “Pero los efectos tóxicos no desaparecen”.
Thomas se muestra esperanzada. Cada nuevo paciente atendido en la clínica, cada biopsia analizada y cada organoide cultivado acerca a su equipo un paso más a tratamientos contra el cáncer más seguros y eficaces.
“Cada día nos impulsa la posibilidad de que podamos hacer que la inmunoterapia sea más segura y marcar una diferencia real para las personas que viven con cáncer”, afirma.
Thomas señaló que el rumbo del nuevo Knight Cancer Group y el espíritu de colaboración que está tomando forma en OHSU le generan entusiasmo. Describió el momento actual del programa IOTOX como “bien alineado” con las metas del centro oncológico de desarrollar sistemas de atención más integrados y centrados en el paciente.
“Creo que la implementación de nuestro programa para el manejo de toxicidades coincide en un momento muy oportuno con el desarrollo del Knight Cancer Group”, señaló. “Siento que avanzamos hacia un abordaje integrado que realmente mejorará la atención de pacientes”.