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Investigadores descubren nuevas maneras de "apagar" un receptor ligado a enfermedades inflamatorias

El descubrimiento puede llevar al desarrollo de nuevos fármacos para tratar la inflamación, la enfermedad arterial coronaria, el cáncer y más
El Dr. Steven Mansoor, Ph.D. y su equipo de investigación de la Oregon Health & Science University ha descubierto una forma de apagar un receptor ligado a muchas enfermedades inflamatorias. Hicieron uso de técnicas avanzadas de imagenología para ver la estructura del receptor P2X7 una vez que se vincula a cinco antagonistas conocidos y uno nuevo que descubrieron. (OHSU/Christine Torres Hicks)
El Dr. Steven Mansoor, Ph.D. y su equipo de investigación de la Oregon Health & Science University ha descubierto una forma de apagar un receptor ligado a muchas enfermedades inflamatorias. Hicieron uso de técnicas avanzadas de imagenología para ver la estructura del receptor P2X7 una vez que se vincula a cinco antagonistas conocidos y uno nuevo que descubrieron. (OHSU/Christine Torres Hicks)
Steven E. Mansoor, M.D., Ph.D. (OHSU)
Steven E. Mansoor, M.D., Ph.D. (OHSU)

En 2019, el Dr. Steven Mansoor, Ph.D., médico científico de la Oregon Health & Science University, y su equipo de investigación hicieron este descubrimiento revolucionario. Determinaron la primera estructura completa de una proteína ligada a varios problemas de salud que van desde el cáncer hasta nervioso a trastornos de cerebro.

La proteína que estudiaron es el receptor P2X7, un canal iónico que se encuentra en el cuerpo. El P2X7 es único: Una vez activado, permanece abierto por mucho tiempo, dejando que los iones —moléculas con una carga eléctrica neta positiva o negativa— fluyan fácilmente dentro y fuera de la célula. Este intercambio prolongado de iones puede ocasionar inflamación y, con el tiempo, llevar a la muerte de la célula, lo cual puede explicar el por qué esta conectado con tantos problemas de salud como la inflamación, placa en las arterias, propagación del cáncer y problemas neurológicos.

Adam Oken, B.A. (OHSU)
Adam Oken, B.A. (OHSU)

En un nuevo artículo publicado hoy en Science Advances, Mansoor y Adam Oken, B.A., estudiante de posgrado en el laboratorio de Mansoor, hicieron uso de técnicas avanzadas de imágenes para ver la estructura del receptor P2X7 una vez que se liga a cinco antagonistas conocidos y uno nuevo que descubrieron. Los antagonistas son moléculas que se ligan al receptor y le impiden activarse, bloqueando, efectivamente, la función del receptor.

Sus hallazgos revelan el modo en que estos antagonistas interactúan con el receptor para bloquear su función y muestran que existen, por lo menos, tres tipos de bloqueadores: superficiales, profundos y estrella de mar. Los bloqueadores "estrella de mar", ejemplificados por el recién identificado ligando llamado "azul metilo", exhiben características únicas que podrían allanar el camino para desarrollar tratamientos más eficaces para trastornos relacionados con el receptor P2X7.

“Existen siete subtipos diferentes, del P2X1 al P2X7, y cada uno desempeña funciones importantes en varios aspectos de la fisiología celular que van desde los procesos del sistema nervioso central hasta el sistema cardiovascular y al sistema inmunitario” explica Mansoor, profesor asistente de medicina (medicina cardiovascular), química y fisiología y bioquímica en la School of Medicine de OHSU y en el Knight Cardiovascular Institute. 

“Estamos de verdad interesados en comprender la forma en que los siete subtipos del receptor P2X difieren entre sí a un nivel molecular. Esto es importante porque, si se quisiera desarrollar un fármaco que bloquee la activación del P2X7, no sería deseable que afecte la función de otros receptores.”

Encendido y apagado del P2X7

Un artículo publicado en Nature Communications este pasado agosto del laboratorio de Mansoor sirve de complemento al estudio actual. Oken, el primer autor de ambos manuscritos, usó técnicas avanzadas de imágenes para ver la estructura del receptor P2X7 una vez ligado a un fuerte activador llamado BzATP. Encontraron que tres partes específicas del receptor desempeñan una función clave en su fuerte respuesta al BzATP, lo cual arrojó luz a la forma en que se activan los receptores P2X.

Ahora, en el artículo de Science Advances, los investigadores llevan sus hallazgos mas allá al descubrir no solo cómo "encender el receptor, sino también cómo "apagarlo". El propósito del laboratorio Mansoor es desarrollar moléculas que puedan precisamente dirigir y controlar la función del receptor.

“Cuando el P2X7 está encendido, envía señales para que se liberen moléculas no seguras que pueden ser las detonantes de la inflamación”, dice Oken. “Nuestra meta es entender cómo apagar la actividad del P2X7 diseñando ligandos que se liguen fuertemente para apagar las señales dañinas del P2X7. Finalmente, esto pudiera llevarnos a nuevas terapias con el potencial de tratar enfermedades del corazón, cáncer y otros trastornos inflamatorios.”

En 2022, Mansoor recibió el Premio New Innovator del director de los Institutos Nacionales de la Salud (sigla en inglés NIH) por su trabajo para desarrollar mejores medicamentos al entender el funcionamiento de los receptores P2X a nivel molecular. Este estudio más reciente sigue con su trayectoria por desarrollar fármacos que bloqueen la activación de estos receptores involucrados en las enfermedades inflamatorias.

Los asistentes del laboratorio de Mansoor de OHSU: Ismayn Ditter, B.A.Nicolas Lisi, B.A. Ipsita Krishnamurthy, B.A., así como el asociado de investigación Michael Godsey, Ph.D., contribuyeron a este estudio.

Mansoor recibió en 2020 un Premio a la Excelencia e Innovación para Profesores de OHSU.

Este estudio recibió apoyo de la subvención U24GM129547 de los National Institutes of Health y se desempeñó en el PNCC de OHSU y tuvo acceso a través de EMSL (grid.436923.9), una DOE Office of Science User Facility patrocinada por la Oficina de Investigación Biológica y Ambiental. Este trabajo contó con el apoyo del National Institute of Health (subvenciones R00HL138129 y DP2GM149551 a S.E.M.) y la American Heart Association (subvencion 24PRE1195450 a A.C.O.). El contenido es responsabilidad únicamente de los autores y no necesariamente representa las opiniones oficiales de los NIH ni de AHA.

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