Una proteína, conocida principalmente por impulsar el crecimiento del cáncer, también ayuda a sobrevivir a las células tumorales dañadas al reparar su ADN, según un nuevo estudio que podría influir en la forma en que se tratan algunos tipos de cáncer.
Investigadores de Oregon Health & Science University descubrieron que la proteína MYC, que se encuentra hiperactiva en la mayoría de los cánceres humanos, desempeña un papel directo en la reparación de roturas peligrosas en el ADN. Al ayudar a las células cancerosas a sobrevivir a la quimioterapia y a otros tratamientos que dañan el ADN, la proteína podría contribuir a la resistencia tumoral y a resultados desfavorables para los pacientes.
Los hallazgos, publicados hoy en Genes & Development, podrían abrir la puerta a nuevas terapias que hagan más efectivos los tratamientos contra el cáncer al bloquear este proceso de reparación.
“Nuestro trabajo demuestra que MYC no solo ayuda a las células cancerosas a crecer, sino que también las ayuda a sobrevivir a algunos de los mismos tratamientos diseñados para destruirlas”, afirmó el autor principal Rosalie Sears, Ph.D., titular de la Cátedra Krista L. Lake en Investigación del Cáncer y codirector del Centro Brenden-Colson para la Atención Pancreática de OHSU.
Gabriel Cohn, Ph.D., es el primer autor del estudio. Actualmente un investigador postdoctoral en la Universidad de Würzburg, llevó a cabo la investigación como estudiante en el laboratorio de Sears en OHSU.
“Estos hallazgos son particularmente relevantes para los cánceres agresivos, como el cáncer de páncreas, donde la actividad de MYC suele ser muy elevada”, afirmó. “Las células tumorales en estos cánceres experimentan un daño significativo en el ADN y estrés replicativo; sin embargo, continúan sobreviviendo y creciendo. Nuestro trabajo sugiere que MYC ayuda a estas células a hacer frente a ese estrés promoviendo activamente la reparación del ADN”.
MYC es una de las proteínas relacionadas con el cáncer más estudiadas, ya que presenta una actividad excesiva en la mayoría de los cánceres humanos. Durante décadas, los científicos han sabido que MYC actúa dentro del núcleo celular para activar genes, acelerando el crecimiento y el metabolismo.
Pero el nuevo estudio revela un papel inesperado: Cuando el ADN sufre daños —ya sea por las tensiones del crecimiento rápido o por la quimioterapia—, una forma modificada de MYC se dirige directamente al ADN dañado y ayuda a reclutar la maquinaria de reparación.
“Este es un papel no tradicional, o no canónico, para MYC”, dijo Sears. “En lugar de controlar la actividad génica, se dirige físicamente a los sitios de daño en el ADN y ayuda a reclutar proteínas de reparación”.
Esa capacidad permite a las cancerosas reparar las roturas del ADN y sobrevivir a condiciones que, de otro modo, células las matarían.
Daño en el ADN
Si bien la reparación del ADN es normalmente un proceso saludable, se convierte en un problema en el tratamiento del cáncer. Muchas terapias convencionales, incluidas la quimioterapia y la radiación, actúan dañando el ADN de manera tan severa que las células cancerosas no pueden sobrevivir.
Si MYC ayuda a las células cancerosas a reparar ese daño, los tratamientos pueden volverse menos efectivos.
“Las terapias contra el cáncer a menudo dependen de abrumar a las células tumorales con daño en el ADN”, dijo Sears. “Si una célula cancerosa es muy eficaz reparando ese daño, puede sobrevivir al tratamiento y seguir creciendo”.
El estudio demostró que las células con una forma activa y modificada de MYC eran más eficientes en la reparación del ADN y tenían una mayor probabilidad de sobrevivir bajo condiciones estresantes, incluida la exposición a agentes que dañan el ADN.
El efecto fue especialmente evidente en el cáncer de páncreas, uno de los cánceres más letales. Utilizando células de cáncer de páncreas derivadas de pacientes y datos tumorales, los investigadores descubrieron que los tumores con una elevada actividad de MYC también mostraban signos de un aumento en la reparación del ADN y estaban asociados a peores resultados para los pacientes.
Los hallazgos ayudan a explicar por qué algunos tumores resisten la quimioterapia y la radiación, las cuales actúan abrumando a las células cancerosas con daño en el ADN. Al reparar rápidamente ese daño, los tumores impulsados por MYC pueden resistir tratamientos que, de otro modo, los destruirían.
“En el cáncer de páncreas, MYC parece ayudar a los tumores a tolerar un estrés extremo”, Sears dijo. “Ese estrés proviene del crecimiento rápido, del suministro sanguíneo deficiente y de la quimioterapia”.
Objetivo preciso
Es importante destacar que el estudio respalda los esfuerzos en curso en OHSU para atacar el MYC en personas con cáncer, algo que durante mucho tiempo se consideró imposible.
A menudo se ha descrito a MYC como “inalcanzable farmacológicamente”, lo que significa que su estructura no es propicia para la unión de fármacos y resulta difícil de bloquear de manera segura sin dañar las células normales. Pero Sears y sus colegas creen que esta función recién descubierta, relacionada con la reparación, podría ofrecer una diana más precisa.
“MYC es uno de los dos oncogenes más importantes en todo el cáncer humano”, dijo Sears. Si logramos interferir en la función de MYC en la reparación del ADN —sin anular todo lo que MYC realiza en las células sanas— es posible que podamos hacer que las células cancerosas sean más vulnerables al tratamiento.
En OHSU, los investigadores ya están estudiando un inhibidor de MYC pionero en su clase en un ensayo de “ventana de oportunidad”: un estudio a corto plazo en el que se realiza una biopsia a personas con cáncer de páncreas avanzado antes y después de recibir un fármaco denominado OMO-103, con el objetivo de comprender cómo el bloqueo de MYC afecta a los tumores en pacientes reales.
Con el fin de garantizar la integridad de nuestra investigación y como parte de nuestro compromiso con la transparencia pública, OHSU regula, sigue y gestiona activamente las relaciones que nuestros investigadores puedan tener con entidades ajenas a OHSU. En relación con esta investigación, Sears declara servicios de consultoría para Revolution Medicine y Larkspur Bioscience. Este posible conflicto de intereses ha sido revisado y manejado por OHSU. Vea los detalles del programa sobre Conflictos de interés de OHSU para obtener más información sobre cómo gestionamos estas relaciones comerciales.
Este trabajo fue financiado por el Instituto Nacional del Cáncer, de los Institutos Nacionales de Salud, bajo los números de subvención NCI U01CA294548, U01CA224012, U01CA278923, R01CA186241, R01CA287672 y R21CA263996; por el Departamento de Defensa, subvención PA210068; por el Brenden-Colson Center for Pancreatic Care; por la Cátedra Krista L. Lake; y por la subvención estipendiaria del Knight Cancer Institute. Los autores agradecen la asistencia técnica especializada del OHSU Advanced Light Microscopy Core y del Flow Cytometry Shared Resource, con el apoyo del OHSU Knight Cancer Institute.