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Investigadores de OHSU identifican un promisorio tratamiento de última generación contra el cáncer

El descubrimiento de un químico apunta a la creación de inhibidores de PARP-1 de última generación, un objetivo crítico en cánceres de ovario, mama y próstata
Michael Cohen, Ph.D., en su laboratorio con Moriah Arnold, MD/estudiante de doctorado y coautora del estudio en el que se descubrió una nueva clase de inhibidores de la PARP-1. (OHSU/Christine Torres Hicks)
Michael Cohen, Ph.D., en su laboratorio con Moriah Arnold, MD/estudiante de doctorado y coautora del estudio en el que se descubrió una nueva clase de inhibidores de la PARP-1. (OHSU/Christine Torres Hicks)

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Los medicamentos conocidos como inhibidores de PARP-1 son hasta hoy una opción de tratamiento importante pero limitada para ciertos cánceres. Ahora, un equipo de científicos de Oregon Health & Science University han descubierto una nueva clase de inhibidores de PARP-1 con propiedades únicas y potentes para combatir el cáncer, que podrían convertirlos en una opción con una eficacia de alcance mucho más amplio.

Michael Cohen, Ph.D. (OHSU)
Michael Cohen, Ph.D. (OHSU)

“Creemos que abrirá las posibilidades terapéuticas más allá de lo que logran los inhibidores de PARP-1 actuales”, dijo Michael Cohen, Ph.D., profesor adjunto de fisiología química y bioquímica en OHSU School of Medicine y uno de los autores principales de un documento que describe el descubrimiento en Cell Chemical Biology. Para desarrollar el prometedor tratamiento contra el cáncer, OHSU ha optado de manera exclusiva por una empresa emergente cofundada por Cohen.

A través un trabajo intensivo de ciencia básica que abre una nueva alternativa en torno a la composición de los inhibidores de PARP-1 e investigando incluso las diferencias moleculares más pequeñas entre los posibles tratamientos, el laboratorio de Cohen descubrió un medicamento candidato interesante para el tratamiento del cáncer: una molécula cuyas propiedades de adhesión la vuelven tóxica para las células cancerígenas a dosis muy bajas. El descubrimiento podría mejorar no solo el tratamiento de diversos cánceres, sino también la calidad de vida de los pacientes.

“Es algo totalmente novedoso con respecto a lo que se podía lograr con los compuestos existentes”, dijo Cohen. “A todos los efectos, simplemente se fija a su objetivo y casi nunca lo suelta. Y creemos que es por eso que es increíblemente citotóxico para las células cancerígenas”.

Investigación de las propiedades anticancerígenas

Moriah Arnold
Moriah Arnold (OHSU)

El descubrimiento empezó con una observación sorprendente de la Dra. Moriah Arnold, una asistente de investigación del laboratorio de Cohen y estudiante de doctorado en OHSU. Arnold notó que, en las células que inician el cáncer, un inhibidor de PARP experimental llamado AZ0108 desencadena una respuesta de estrés en la replicación del ADN, que es la ralentización o el estancamiento del proceso que las células usan para copiar sus genes durante la división celular.

Se trató de una diferencia reveladora con respecto al medicamento inhibidor de PARP-1 olaparib. Al igual que otros medicamentos similares aprobados por la Administración de alimentos y medicamentos, el olaparib actúa sobre los tumores que tienen defectos en la reparación de su ADN al impedir que la proteína PARP-1 ayude a las células cancerígenas a reparar el ADN dañado. Estos medicamentos aprobados por la FDA todavía tienen que encontrar un uso amplio como agentes únicos para el tratamiento de aquellos cánceres que no tienen defectos de reparación de su ADN. No desencadenan una reacción de estrés en la replicación de las células cancerígenas que se multiplican, como sí lo hace la AZ0108.

Esto despertó la curiosidad de los científicos y Cohen decidió que su laboratorio debía seguir investigando.

El control de la actividad de la PARP-1 supone un efecto llamado “regulación alostérica”: Cuando una molécula de señalización se fija a la proteína, cambia la forma en que esa proteína se fija a otra molécula en una zona distante. Cuando la PARP-1 se fija a un ADN dañado con una sola cadena, provoca un cambio de conformación de largo alcance, lo que significa un cambio de forma que permite que la PARP-1 se fije a su molécula sustrato, la NAD+, lo que activa la PARP-1.

La regulación alostérica hace el camino inverso con la PARP-1: moléculas que imitan la molécula sustrato NAD+ aumentan la afinidad de la PARP-1 para fijarse al ADN. En investigaciones sobre el tema, se trabajó a partir del supuesto de que ciertos inhibidores de la PARP-1 utilizados para el tratamiento del cáncer actúan a través de la regulación alostérica, pero hay estudios más recientes que han demostrado que no es el caso del olaparib y otros inhibidores de PARP-1 aprobados por la FDA.

Aunque el inhibidor de PARP-1 experimental, el AZ0108 y el olaparib aprobado por la FDA son moléculas con estructura similar, se diferencian en la forma de fijarse a la PARP-1, dijo Cohen. La AZ0108 parecía actuar por regulación alostérica inversa.

En los experimentos que siguieron, el equipo de Cohen decidió profundizar en el mecanismo de acción de la AZ0108 como inhibidor de regulación alostérica inversa. Primero probaron si era posible que las mutaciones en la PARP-1 desactivaran la señal de regulación alostérica inversa. Descubrieron que cambiar un solo aminoácido de una porción específica de la proteína podía silenciar la señal. Si bien la AZ0108 sigue fijándose a la proteína PARP-1 mutante, la fijación ya no desencadena el cambio alostérico en la zona distante de fijación del ADN.

“Lo que nos dice esto es que en una posición en particular de la PARP-1 hay una interacción clave para impulsar este cambio alostérico inverso y optimizar la fijación al ADN”, dijo Cohen.

Luego su equipo generó una serie de moléculas similares a la AZ0108, pero con cambios sutiles en una zona que predijeron se ubicaría físicamente cerca de la posición en la PARP-1 que habían descubierto que era crítica para la señalización alostérica.

“Estos cambios no impactaron demasiado la capacidad de estos compuestos de inhibir la actividad catalítica de la PARP-1”, dijo Cohen. “Lo que sí impactaron fue esta optimización de regulación alostérica inversa de la PARP-1 al fijarse al ADN”.

También descubrieron que la medida de la respuesta de estrés de replicación inducida por los inhibidores tenía correlación con la magnitud del efecto alostérico inverso sobre la fijación del ADN.

“Al sintetizar estas moléculas pudimos observar que la respuesta de estrés en la replicación inducida por estos compuestos se debe en realidad a su capacidad de fijar la PARP-1 al ADN y dejarla fija a través de este mecanismo alostérico inverso”, dijo Cohen.

La molécula pegajosa

Lo que no esperaban era que varias de las moléculas sintetizadas fueran bastante más potentes que la AZ0108 para inhibir el crecimiento de las células cancerígenas. Una de las moléculas sintetizadas, llamada Pip6, demostró una increíble toxicidad 90 veces más alta para las células cancerígenas que la AZ0108.

“Esto nos sorprendió, porque la AZ0108 y la Pip6 son compuestos casi idénticos”, dijo Cohen.

Fue difícil explicar la enorme diferencia en toxicidad para las células cancerígenas, dijo Cohen. La respuesta de estrés en la replicación es fundamental para la toxicidad de estos compuestos, pero en términos de estrés en la replicación, Pip6 generó una respuesta algo más baja que la AZ0108.

Michael Cohen Ph.D. sostiene un modelo molecular
Michael Cohen, Ph.D., sostiene un modelo molecular. El punto rojo representa un inhibidor de molécula pequeña diseñado por su equipo en el punto de fijación de su proteína objetivo. (OHSU/Christine Torres Hicks)

“Aquí es cuando el asunto se nos volvió algo confuso”, dijo Cohen. “Creíamos que se trataba de un descubrimiento nuevo y de repente pensé: bien, ¿y ahora?”

La explicación llegó con otra sorpresa. Tiene que ver con la pegajosidad de la molécula Pip6 al fijarse a la PARP-1. Los experimentos mostraron que la Pip6 se mantiene fija de manera constante a la proteína que, a su vez, mantiene constante la señal alostérica inversa que mantiene la PARP-1 fija al ADN.

Tilikum Therapeutics Inc., la empresa emergente de la que Cohen es cofundador, tiene proyectado desarrollar la próxima generación de inhibidores de PARP-1, que es un objetivo crítico en los cánceres de ovario, mama y próstata.

Las características de la Pip6 la convierten en una buena candidata para un medicamento contra el cáncer. Es tóxica para las células cancerígenas a dosis muy bajas. Su fijación persistente a la proteína objetivo sugiere que podría administrarse con menos frecuencia que los inhibidores de PARP disponibles en la actualidad. Y su mecanismo único de acción comparado con los inhibidores clínicos de PARP-1 significa que podría tener un alcance clínico más amplio para el tratamiento de cánceres.

El próximo paso, dijo Cohen, es analizar la Pip6 y las moléculas relacionadas en modelos con animales para evaluar los efectos secundarios tóxicos, los niveles mínimos de dosificación y la frecuencia con la que se deben administrar las dosis para mantener su eficacia.

“Esperamos poder dosificar a niveles muy bajos”, dijo. “Y como tiene una permanencia larga, quizá ni siquiera sea necesaria una dosis diaria. Quizá puedan ser cada unos días o una vez a la semana”.

Este trabajo contó con el apoyo de subvenciones de los Institutos Nacionales de la Salud (P30NS061800 y P30CA065823), St. Baldrick’s Foundation, Sarcoma Foundation of America, Canadian Institutes of Health Research (PJT173370), el programa Pew Biomedical Scholars, el Oregon Clinical and Translational Research Institute Biomedical Innovation Program, el University Venture Development Fund, y el National Institute of Neurological Disorders and Stroke (2R01NS088629).

Con el objeto de garantizar la integridad de la investigación de OHSU, y como parte de nuestro compromiso público hacia la transparencia, OHSU regula, hace el seguimiento y gestiona activamente las relaciones que nuestros investigadores podrían tener con entidades externas a OHSU. Moriah Arnold y Michael Cohen son los inventores de una patente relacionada con los compuestos de esta investigación, y OHSU ha hecho una oferta exclusiva a Tilikum Therapeutics, una empresa emergente de la que Cohen es cofundador, sobre el posible tratamiento contra el cáncer.

Vea los detalles del programa sobre conflictos de interés de OHSU para obtener más información sobre cómo gestionamos estas relaciones comerciales.

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