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Un estudio revela limitaciones para evaluar la tecnología de edición genética en embriones humanos

Una investigación encabezada por OHSU identifica nuevas dificultades en el uso de técnicas de reparación genética para prevenir enfermedades hereditarias
Aunque las tecnologías de edición genética son prometedoras en términos de prevenir y tratar enfermedades hereditarias debilitantes, el nuevo estudio de Oregon Health & Science University revela limitaciones que se deben superar para poder considerar seguro y efectivo el método de edición genética previa a la implantación. (OHSU/Sara Hottman)
Aunque las tecnologías de edición genética son prometedoras en términos de prevenir y tratar enfermedades hereditarias debilitantes, el nuevo estudio de Oregon Health & Science University revela limitaciones que se deben superar para poder considerar seguro y efectivo el método de edición genética previa a la implantación. (OHSU/Sara Hottman)

Según un nuevo estudio encabezado por un equipo científico de Oregon Health & Science University, un método científico usado frecuentemente para analizar una pequeña cantidad de ADN en embriones humanos en su etapa inicial no logra reflejar con precisión las ediciones de genoma.

El estudio, publicado hoy en la revista científica Nature Communications, consistió en la secuenciación genómica de embriones humanos en sus primeras etapas sometidos a edición de genoma a través de la herramienta de edición genética CRISPR. El trabajo cuestiona la precisión del procedimiento de lectura del ADN, que se basa en amplificar una pequeña cantidad de ADN para realizar pruebas genéticas.

Además, el estudio revela que la edición genética para corregir mutaciones que causan enfermedades en embriones humanos en sus primeras etapas también puede provocar cambios no buscados y potencialmente perjudiciales al genoma.

En conjunto, estos hallazgos ponen de manifiesto una justificación científica para que quienes tienen previsto implantar embriones editados genéticamente para lograr embarazos lo hagan con cautela. Aunque las tecnologías de edición son prometedoras en términos de prevenir y tratar enfermedades hereditarias debilitantes, el nuevo estudio revela limitaciones que se deben superar para poder considerar seguro y efectivo el método de edición genética previa a la implantación.

Shoukhrat Mitalipov, Ph.D. (OHSU)
Shoukhrat Mitalipov, Ph.D. (OHSU)

“Nos dice lo poco que conocemos sobre edición del genoma, y particularmente cómo responden las células al daño al ADN inducido por la herramienta CRISPR”, dijo el autor sénior del trabajo, Shoukhrat Mitalipov, Ph.D., director de OHSU Center for Embryonic Cell and Gene Therapy y profesor de obstetricia y ginecología, ciencias moleculares y celulares, OHSU School of Medicine, OHSU Oregon National Primate Research Center. “La reparación genética tiene enorme potencial, pero estos resultados muestran que nos queda mucho trabajo por hacer”.

Los hallazgos llegan durante la tercera cumbre internacional sobre edición del genoma humano en Londres. En la víspera del último encuentro internacional, que tuvo lugar en Hong Kong en noviembre de 2018, un científico chino reveló el nacimiento de los primeros bebés del mundo a partir de embriones editados genéticamente a través de un experimento, que generó la condena de todo el mundo.

Video download - Interview with Shoukhrat Mitalipov
Interview with Shoukhrat Mitalipov, Ph.D., in the Mitalipov lab at OHSU. (OHSU/Sara Hottman)

Diagnósticos erróneos en embriones

Antes de poder transferir un embrión editado para lograr un embarazo, es importante comprobar que el procedimiento funcionó como estaba previsto.

Como los embriones humanos en sus primeras etapas contienen solo unas pocas células, no es posible obtener suficiente material genético para analizarlas de manera eficaz. En lugar de ello, los científicos interpretan los datos de una pequeña muestra de ADN tomada de algunas o una sola célula, que luego se debe multiplicar millones de veces durante un proceso conocido como amplificación del genoma completo.

El mismo proceso, conocido como pruebas genéticas previas a la implantación, o PGT, suele utilizarse para las pruebas de detección de diferentes afecciones genéticas en embriones en pacientes que se someten a procedimientos de fertilización in vitro.

Paula Amato, M.D. (OHSU)
Paula Amato, M.D. (OHSU)

La amplificación de genoma completo tiene limitaciones que reducen la precisión de las pruebas genéticas, dijo la coautora sénior, Dra. Paula Amato, profesora de obstetricia y ginecología en OHSU School of Medicine.

“La preocupación es que es posible que estemos diagnosticando mal los embriones”, dijo Amato.

Amato, que usa el procedimiento de fertilización in vitro para tratar a pacientes con infertilidad, además de para prevenir la transmisión de enfermedades hereditarias, dijo que las PGT con tecnología más avanzada siguen siendo clínicamente útiles para detectar anomalías cromosómicas y trastornos genéticos causados por una sola mutación genética transmitida del padre o la madre al hijo.

El estudio resalta los retos que supone establecer la seguridad de las técnicas de edición genética.

“Es posible que no podamos predecir de manera confiable que un embrión resultará en un bebé sano”, dijo Mitalipov. “Eso es un gran problema”.

Para superar estas dificultades, los investigadores de OHSU, junto con colaboradores de instituciones de investigación de Corea del Sur y China, crearon líneas de células madre embrionarias a partir de embriones editados genéticamente. Las células madre embrionarias se reproducen indefinidamente y aportan mucho material de ADN cuyo análisis no requiere la amplificación de genoma completo.

Los investigadores dicen que el descubrimiento resalta la naturaleza con tendencia al error de la amplificación de genoma completo y la necesidad de revisar las ediciones de los embriones a través de líneas de células madre embrionarias.

El estudio confirma la reparación genética

A través del uso de células madre embrionarias, el estudio nuevo permite confirmar el proceso de reparación genética que desarrolló el laboratorio de Mitalipov; los hallazgos fueron publicados en la revista Nature en 2017 y confirmados en 2018.

En ese estudio, los científicos cortaron una secuencia objetivo específica del gen de un donante de esperma que se sabía tenía una mutación.

Los investigadores descubrieron que los embriones humanos reparan estas mutaciones usando la copia normal del gen del otro progenitor como plantilla. Mitalipov y los coautores confirmaron que este proceso, conocido como conversión genética, ocurre de manera regular en embriones humanos en las primeras etapas después de una división de cadena doble de su ADN. Si se utiliza esa reparación para formar un embarazo a través de la fertilización in vitro y la transferencia de embriones, en teoría podría prevenir la transmisión de una enfermedad familiar conocida al niño, así como a todas las generaciones futuras de la familia.

En el estudio publicado en 2017, los investigadores de OHSU trabajaron sobre un gen que se sabía causaba una enfermedad cardíaca fatal.

En esta nueva publicación, los investigadores trabajaron sobre otras mutaciones separadas usando esperma y óvulos de donantes, incluida una mutación conocida por ser la causante de la cardiomiopatía hipertrófica, una afección que provoca que el músculo cardíaco se engrose de manera anormal, y otra afección asociada al colesterol alto. En cada uno de los casos, una enzima conocida como Cas9 usada junto con CRISPR indujo una división de doble cadena en el ADN en el sitio exacto de la mutación.

Problemas nuevos

Además de replicar y confirmar el mecanismo de reparación genética informado en 2017, el nuevo estudio analiza qué pasa en el genoma más allá del sitio específico de reparación del gen mutante. Y ahí es donde puede producirse un problema.

“En este documento nos preguntamos el alcance del mecanismo de reparación por conversión genética”, dijo Amato. “Resulta que puede ser muy amplio”.

La copia del genoma de amplio alcance de un progenitor al otro crea una situación que se conoce como pérdida de heterocigosidad.

Todos los seres humanos comparten dos versiones, o alelos, de cada gen del genoma humano, uno aportado por cada progenitor. La mayor parte del tiempo, los alelos son idénticos, ya que el 99.9% de la secuencia de ADN de cualquier persona es la misma que la del resto de la humanidad. Sin embargo, en algunos casos, un progenitor tiene una mutación recesiva que transmite alguna enfermedad, que normalmente es cancelada por la versión sana dominante de ese mismo gen del otro progenitor.

Estos polimorfismos en el código genético pueden ser sumamente importantes. Por ejemplo, un gen podría codificar una proteína que protege contra ciertos tipos de cáncer.

“Si tiene una copia anormal de una mutación recesiva, podría no suponer ningún riesgo”, dijo Amato. “Pero si tiene una pérdida de heterocigosidad que desencadena la presencia de dos copias mutantes del mismo gen supresor de tumores, su riesgo de cáncer aumenta de manera significativa”.

A más código genético copiado, mayor es el riesgo de que se produzcan cambios genéticos. En el nuevo estudio, los científicos midieron secuencias de conversión genética que iban desde un segmento relativamente pequeño a secuencias de 18,600 pares base de ADN.

En efecto, la reparación de una mutación conocida puede dar lugar a más problemas de los que resuelve.

“Si uno corta el centro de un cromosoma, puede encontrarse con 2,000 genes”, dijo Mitalipov. “Uno repara un pequeño punto, pero estos miles de genes que lo rodean pueden verse afectados”.

El hallazgo sugiere que es necesario seguir investigando mucho más para entender el mecanismo que interviene en la edición genética antes de usarlo clínicamente para implantar embriones.

Los estudios realizados en OHSU Center for Embryonic Cell and Gene Therapy contaron con el apoyo de fondos institucionales de OHSU y una subvención del Burroughs Wellcome Fund.

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