Tras bambalinas, a medida que los tumores evolucionan y adquieren resistencia al tratamiento, una proteína llamada YB-1 da instrucciones silenciosamente. Ahora, investigadores de la Oregon Health & Science University han desarrollado un fármaco único en su tipo que inhibe YB-1, silenciando eficazmente esas instrucciones.
El fármaco ha demostrado una potente actividad antitumoral en modelos animales de varios tipos de tumores diferentes, incluido el cáncer de ovario y una forma agresiva de cáncer de mama.
"YB-1 es un punto de señalización importante en muchos tipos de cáncer diferentes, y contribuye a la resistencia a los medicamentos en estos cánceres", dijo Sanjay Malhotra, Ph.D., profesor de biología celular, del desarrollo y del cáncer en la OHSU School of Medicine. "Hasta ahora, no había ningún fármaco dirigido a YB-1".
El compuesto, llamado SU056, se dirige hacia el desarrollo clínico por parte de una empresa emergente de OHSU.
Es un excelente ejemplo de la misión del Center for Experimental Therapeutics del OHSU Knight Cancer Institute. "El centro se creó para llevar los descubrimientos del laboratorio a la clínica", dijo la Dra. Shivaani Kummar, codirectora del centro.
Científicos de más de 25 laboratorios de OHSU están trabajando en colaboración con el centro para convertir sus hallazgos en nuevos tratamientos para los pacientes. Alrededor de dos tercios de los proyectos se centran en el cáncer, pero el centro también trabaja en terapias neurodegenerativas, cardiovasculares, metabólicas y de enfermedades infecciosas.
El repertorio del centro incluye acceso a compuestos químicos, servicios de detección de alto rendimiento y una amplia gama de sistemas modelo. El centro también brinda acceso a conocimientos de farmacología, toxicología y química.
"Tenemos la capacidad de desarrollar compuestos preclínicos para hacerlos más efectivos y menos tóxicos", dijo Malhotra. "Esto permite priorizarlos para un mayor desarrollo clínico".
Dirigido a YB-1
El descubrimiento del inhibidor de YB-1 tomó un camino zigzagueante. Malhotra y sus colegas comenzaron con un objetivo diferente implicado en los cánceres de ovario resistentes a los medicamentos. Diseñaron un compuesto para inhibir ese objetivo y lo sometieron a tres rondas de modificaciones químicas. El compuesto de tercera generación mostró una sorprendente actividad anticancerígena, pero los experimentos revelaron que parecía no afectar al objetivo previsto y, en cambio, estaba interfiriendo con YB-1.
"Y eso abrió todo un campo nuevo", dijo Malhotra. "Comenzamos a profundizar en el mecanismo de esta proteína específica".
YB-1 es un importante regulador de la traducción de mensajes genéticos en la síntesis de proteínas. Parece desempeñar un papel en la evolución del cáncer y la resistencia a los medicamentos en al menos 21 tipos de cáncer.
En un artículo reciente publicado en la revista Cell Reports Medicine, Malhotra y sus coautores detallan cómo actúa SU056 contra el cáncer de mama triple negativo, un subtipo agresivo que representa aproximadamente una quinta parte de los casos de cáncer de mama.
En múltiples líneas celulares que modelan el cáncer de mama triple negativo, SU056 inhibió el crecimiento y la progresión del ciclo celular, lo que significa que las células cancerosas no pudieron replicarse tan fácilmente. En modelos de xenoinjertos derivados de pacientes de cáncer de mama triple negativo, utilizando muestras que provenían de donantes, las dosis del fármaco administradas por vía oral durante 21 días inhibieron el crecimiento tumoral hasta en un 63%. En un modelo de diseminación tumoral, el grupo de animales tratados con SU056 tuvo una disminución del 65.5% en la metástasis pulmonar en comparación con el grupo de control.
Los estudios toxicológicos demostraron que SU056 se tolera bien sin efectos adversos. Los modelos animales que recibieron dosis orales de hasta 20 veces el nivel terapéutico fueron vigilados para detectar signos conductuales, neurológicos y anatómicos de toxicidad y morbilidad, y los investigadores dijeron que no encontraron cambios observables en ninguna de las medidas.
Los investigadores también revelaron información sobre la forma en que funciona su compuesto SU056. Para resistir las terapias contra el cáncer, los tumores tienen que aumentar su capacidad de síntesis de proteínas. Los experimentos realizados por el equipo de Malhotra mostraron que los efectos de SU056 son el resultado de la interrupción de la maquinaria de traducción de proteínas. Los hallazgos sugieren que SU056 interactúa con YB-1 en un lugar que le impide unirse al ARNm, las moléculas mensajeras de los genes, y también inhibe la interacción entre YB-1 y la maquinaria de síntesis de proteínas, suprimiendo a su vez la traducción.
Ahora, el equipo de Malhotra está planificando los estudios habilitantes sobre la toxicología y la farmacología del fármaco para allanar el camino para un ensayo clínico de fase 1 en el que participen personas con cáncer.
"Esa es la misión del Knight Cancer Institute: trasladar los primeros descubrimientos a la clínica", dijo el director Tom Sellers, Ph.D. "No estamos interesados en la investigación del laboratorio a la estantería, sino en la investigación del laboratorio al tratamiento del paciente. Este trabajo del Dr. Malhotra y su equipo representa un descubrimiento importante que tiene un gran potencial para beneficios significativos para el paciente".
Este proyecto fue respaldado en parte por el National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS) de los Institutos Nacionales de Salud, a través de la Subvención Número UL1TR002369 como parte del Programa de Innovación Biomédica y en parte por el OHSU Knight Cancer Institute. El contenido es exclusiva responsabilidad de los autores y no necesariamente representa la visión oficial de los Institutos Nacionales de Salud.
Con el fin de garantizar la integridad de nuestra investigación y como parte de nuestro compromiso con la transparencia pública, OHSU regula, rastrea y gestiona activamente las relaciones que nuestros investigadores pueden mantener con entidades ajenas a OHSU. Con respecto a esta investigación, Malhotra y los coautores Arpit Dheeraj y Dhanir Tailor tienen intereses financieros en Discovery Biotech, Inc., una empresa que puede tener un interés comercial en los resultados de esta investigación y tecnología. Lea los detalles del programa de conflicto de intereses de OHSU para obtener más información sobre cómo gestionamos estas relaciones comerciales.
Todas las investigaciones que involucren animales en OHSU deben ser revisadas y aprobadas por el Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) de la universidad. La prioridad del IACUC es garantizar la salud y la seguridad de los animales que participan en la investigación. El IACUC también revisa los procedimientos para garantizar la salud y seguridad de las personas que trabajan con los animales. No se puede realizar ningún trabajo con animales vivos en OHSU sin la aprobación del IACUC.