En un nuevo estudio de Oregon Health & Science University, se descubrió cómo pequeñas moléculas dentro de las bacterias interactúan con proteínas, lo cual revela a su vez una red de conexiones moleculares que podría mejorar el descubrimiento de fármacos y la investigación del cáncer.
En el estudio también se destaca cómo métodos y principios que se aprendieron de sistemas de modelos bacterianos se pueden aplicar a las células humanas, lo cual brinda información sobre cómo surgen enfermedades como el cáncer y cómo se podrían tratar. Los resultados se publicaron hoy en la revista Cell.
El equipo multiespecializado de investigación está encabezado por Andrew Emili, Ph.D., profesor de biología de sistemas y ciencias oncológicas en la School of Medicine de OHSU y el Knight Cancer Institute de OHSU, junto con Dima Kozakov, Ph.D., profesor de Stony Brook University. Estudiaron la Escherichia coli o E. coli, un organismo modelo simple, para mapear cómo los metabolitos (pequeñas moléculas esenciales para la vida) interactúan con proteínas clave como enzimas y factores de transcripción. Estas interacciones controlan procesos importantes como el crecimiento, división y expresión génica celulares, pero no siempre queda claro qué influencia tienen en la función de las proteínas.
El equipo usó herramientas avanzadas como la quimioproteómica (desarrollada en el laboratorio de Emili) y modelos estructurales impulsados por inteligencia artificial (desarrollados por el laboratorio de Kozakov) para identificar casi 300 ligandos, que son moléculas, y sus sitios de unión en proteínas bacterianas cruciales para la supervivencia de la bacteria.
Aunque el estudio se centró en E. coli, sus implicaciones van mucho más allá de los microbios.
"E. coli fue solo un sistema modelo fácil para resolver los problemas", explicó Emili.
"Los microbios son importantes (son la forma de vida predominante en el planeta) pero lo que aprendimos y el kit de herramientas que generamos se puede generalizar a otros sistemas, como los humanos. Y ahí es donde este trabajo se vuelve particularmente emocionante".
Los hallazgos son especialmente pertinentes para la investigación del cáncer, en la que el metabolismo en células tumorales está alterado de manera drástica en comparación con células normales.
"En las células cancerosas, el metabolismo cambia de manera notable", aclaró Emili. "La gente no piensa necesariamente en las consecuencias moleculares de esta desregulación. Nuestro trabajo con E. coli muestra que pequeñas moléculas interactúan de manera dinámica con muchas proteínas dentro de las células y cambian su comportamiento. En las células cancerosas, estas interacciones podrían impulsar en gran medida el crecimiento, proliferación y potencialmente hasta la evasión inmunitaria de los tumores".
Este descubrimiento abre nuevas posibilidades para dirigirse al cáncer. Las moléculas pequeñas podrían tener influencia en cómo los factores de transcripción se activan, alteran en forma potencial los programas de expresión génica y dan nueva forma a la biología de las células de cáncer. Al entender estas interacciones, los investigadores esperan identificar vulnerabilidades en células de cáncer que se puedan explotar para su tratamiento.
Un abordaje sistemático
La metodología del estudio también se enfrenta a procesos tradicionales de descubrimiento de fármacos, que suelen involucrar examinar enormes bibliotecas químicas para identificar los compuestos que afectan a las proteínas. En cambio, esta investigación se concentra en identificar los ligandos nativos a los que las proteínas prefieren unirse en forma natural.
"De alguna manera, estamos poniendo el proceso cabeza abajo", dijo Emili. "En lugar de examinar al azar, encontramos sistemáticamente las pequeñas moléculas a las cuales las proteínas prefieren unirse de manera intrínseca. Esto nos da un punto de partida lógico para el desarrollo de fármacos".
Con el uso de aprendizaje automático de IA potenciado por Frontier, una de las supercomputadoras más rápidas del mundo que depende del Departamento de Energía, el equipo mapeó cómo pequeñas moléculas se unen a proteínas en sitios específicos. Esta precisión estructural a nivel atómico permite a los científicos diseñar compuestos sintéticos que se unen de manera similar pero más estrecha, para realzar o bloquear la función de la proteína.
"Para el cáncer, esto significa que podemos desarrollar pequeñas moléculas que se unen a factores de transcripción, cinasas de proteínas u otras dianas que están desreguladas en células tumorales. Pero esto también se aplica a otras enfermedades como la neurodegeneración, cardiopatías y trastornos metabólicos como la diabetes", amplió Emili.
Más allá del cáncer, este estudio tiene implicaciones para antibióticos y para entender el microbioma humano. Muchas bacterias expresan proteínas similares que comparten sitios de unión conservados. Esto significa que la información de este estudio podría ayudar a diseñar fármacos que se dirigen a patógenos perjudiciales sin dañar microbios beneficiosos.
"Al identificar compuestos naturales que se unen a una gama de proteínas regulatorias esenciales, este trabajo puede conducir al descubrimiento de nuevas dianas para fármacos antimicrobianos y al diseño de terapias que modulan mejor la actividad de proteínas en células y tejidos infectados", abundó Emili.
El trasfondo de Emili es como biólogo de sistemas en proteómica funcional: la exploración del papel que desempeñan las proteínas en procesos celulares. Tiene la esperanza de que, al colaborar con investigadores del Knight Cancer Institute de OHSU, su conocimiento experto se pueda usar para ayudar en el descubrimiento de fármacos, en particular en la detección temprana del cáncer antes de que se vuelva demasiado avanzado para tratar.
"De eso se trata el descubrimiento de fármacos", dijo Emili.
"Estamos aprendiendo cómo pequeñas moléculas se unen a proteínas, y desde ahí, podemos guiar el desarrollo racional de compuestos terapéuticos. Es ciencia impulsada por el descubrimiento que conduce a aplicaciones en el mundo real".
Además de Emili y Kozakov, contribuyeron a este estudio investigadores colaboradores de la Boston University y la University of Toronto. Está disponible aquí una lista completa de los autores.
Este estudio contó con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud, subvenciones S10OD026807, RM1GM135136, R01GM140098 y R35GM118078; la National Science Foundation, subvención DMS-2054251; los Institutos Nacionales Canadienses de Investigación de Salud, adjudicaciones MOP-106449 and MOP-159677; el Consejo de Investigación en Ciencias Naturales e Ingeniería de Canadá, adjudicación DG-20234; y apoyo de infraestructura de la Canada Foundation for Innovation, y tiempo de computadora brindado por el programa INCITE. Esta investigación también usó recursos de la Oak Ridge Leadership Computing Facility en el Laboratorio Nacional Oak Ridge, que cuenta con el apoyo de la Office of Science del U.S. Department of Energy bajo el contrato n.º DE-AC05-00OR22725. El contenido es responsabilidad únicamente de los autores y no necesariamente representa las opiniones oficiales de los patrocinadores.